執業藥師臨床藥物治療學備考資料

　　臨床藥物學注重藥物學與臨床學的緊密聯系，是以藥物在臨床治療中的實際為目標的。下面是應屆畢業生小編為大家搜索整理的執業藥師臨床藥物治療學備考資料，希望對大家有所幫助。

　　影響藥物效應的因素影響藥物效應的因素

　　遺傳藥理學與個體化藥物治療

　　近年來，隨著臨床藥物治療學和實驗室檢測技術的創新和發展，在臨床治療中，倡導合理用藥、個體化用藥，減少藥物不良反應，提高患者生活質量，已成為醫師和患者共同追求的目標。但是，合理用藥和個體化用藥的依據是什么?是依據藥品說明書上的適應證和標準劑量。即使如此，也只能說是在相對于適應證方面是合理的，但對于患者個體就未必合理。

　　雖然某一病癥在不同個體表現相近，可用某種藥物治療，但個體對藥物的耐受和反應卻千差萬別。藥物基因組學作為一個新興領域， Z{整個人類基因組水平探索這些差異的遺傳學本質，在加快藥物發現和發展進程的同時，也為臨床合理用藥提供了強有力的科學依據。因而，

　　近年來倍受醫學界的關注。美國食品與藥品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日頒布了面向藥廠的 “藥物基因組學資料呈遞(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請時依據具體情況，必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學資料，其目的是推進更有效的新型 “個體化用藥”進程，最終達到視 “每個人的遺傳學狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時，只面臨最小的藥物不良反應危險。

　　1.藥物代謝酶

　　關于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進展。藥物代謝酶的基因變異引起表達的酶蛋白功能發生改變，導致表型多態性，在代謝其作用底物藥物時，引起藥物體內清除率改變而產生不同的藥物濃度。

　　細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經其催化代謝的藥物卻多達80 余種，包括 β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經CYP2D6氧化代謝生成 4′-羥異喹胍經尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現二態分布，其表型表現　為強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發現與CYP2D6有關的 50多處突變和 70 多個等位基因，其中許多可導致慢代謝表型(PM)的出現。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。

　　例如，白種人PM發生率為 5%～10%，而中國人僅為 1%左右。相反，中國人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，頻率在中國人中間高達58%。卡維洛爾是臨床常用的 α、β受體阻滯劑。研究發現，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6 L/hr，而異喹胍強代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2±26.9 L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04±19.95 nghr /mL，而異喹胍強代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4 nghr　/mL。

　　這一結果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態性表達的 P450 酶，人群中常見的突變等位基因為 CYP2C19*2 與CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態性具體表現為酶活性的多態性，等位基因的突變使酶活性降低，對藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現出

　　一定的規律性，表現出正常基因純合子>正常基因與突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢，即我們通常所說的基因劑量效應。我們的研究發現，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，EM和PM對藥物的處置有顯著差異。有研究證實奧美拉唑的藥代動力學和藥效學與 CYP2C19 的基因多態性存在著相關性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(表現為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個變異等位基因或具有 2 個野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應的規律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的'個體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發生率，認為與野生型增加導致DNA損傷的反應中間物的產生有關。

　　硫嘌呤甲基轉移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶，其活性表現出遺傳多態性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標準劑量的 6-MP，會出現嚴重、甚至致命的血液系統毒性。而比標準劑量低10～I5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見，檢測這些藥物代謝酶的遺傳多態性將有助于臨床合理用藥，減少藥物毒副作用。

　　2.藥物轉運蛋白

　　近年來藥物轉運蛋白的遺傳多態性研究也倍受關注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細胞中發現，它作為ATP依賴的流出泵用于預防細胞內腫瘤化療藥物的蓄積。現在普遍認為，腫瘤細胞內 P-糖蛋白的過量表達和骨髓組織的低水平表達是造成患者對化療不敏感并容易產生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T多態性與P-糖蛋白的表達相關，3435CC基因型表達水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達謨存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于 3435TT基因型個體。雙嘧達謨使3435CC基因個體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型個體提高了20%。

　　3.藥物靶標和受體

　　涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態性在許多情況下也影響了機體對特定藥物的反應性。例如，β 腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應。個體對β 腎上腺素受體阻滯劑的反應存在著很大的差異，其中體內 β 腎上腺素受體數量的變化是造成這種差異的主要原因之一。

　　另一方面，遺傳背景不同的種族對 β 腎上腺素受體阻滯劑或激動劑的敏感性也存在著差異。β 受體常見遺傳多態性為 Ser49Gly 與 Gly389Arg 多態性，臨床試驗表明，1健康受試者在使用 β1受體選擇性阻滯劑后，血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態性關聯，表現為389Arg 純合子血壓降低的程度更為顯著。同時在高血壓病人中進行的臨床試驗揭示，β 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預測指標。β 腎上腺素受體1 2在人體內也呈多態性表達，導致哮喘病人對某些藥物反應的個體差異。例如，β 腎上腺素受體編碼區域密碼子 16 呈多態性(Gly16Arg)。

　　與 Gly16 純合子攜帶者相比較，Arg16 純合子和攜帶者對受體激動劑沙丁胺醇的反應分別強 5.3和2.3倍。類似的結果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現。血管緊張素轉換酶(ACE)的基因多態性顯著影響ACE 的功能并導致對 ACE抑制劑的敏感性發生改變。表現在ACE 的 16 號內含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細胞質ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI 型受體 (AT1R)基因A1166C 多態性與集體對血管緊張素Ⅱ的反應性及多數降壓藥物的治療效果有關[22];載脂蛋白 E 突變與阿爾茨海默病患者對四氫氨基丫啶的反應性等。

　　上述研究進展表明，藥物總的藥理學作用并不是單基因性狀，而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應的多種蛋白的若干基因決定的。當應用某種藥物時，如果代謝這種藥物的酶基因或轉運這種藥物的轉運體基因發生變異而具有多態性特征時，不同個體可能產生顯著不同的藥物濃度，引起濃度依賴性效應差異。

　　相應地，如果藥物相關代謝酶基因或轉運體基因不具有多態性特征，但藥物作用位點基因發生變異，則不同作用位點基因型個體即使面對同一種藥物血漿濃度，也會發生作用位點基因型依賴性反應差異;而如果用藥個體既具有藥物代謝酶或轉運體基因的變異，同時又有藥物作用位點基因的變異，其聯合影響就會引起更多、更復雜的反應差異。因此，依據病人基因組特征優化給藥方案，真正做到因人而異，“量體裁衣”，實現由 “對癥下藥”到“對人下藥”，即給藥方案個體化，才能取得高效、安全、經濟的最佳治療效果。

　　內臟系統藥物藥理

　　從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險。病情嚴重者 (紐約心臟病協會NYHAⅣ，即WHO分級標準Ⅳ)，1年內病死率高達50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于進行性泵功能衰竭。治療CHF的費用也很客觀，美國CHF患者每年耗費達380億美元。

　　CHF病理生理改變：

　　1)血液動力學異常：主要表現為動脈系統血液灌流不足，靜脈系統淤血;多項血流動力學參數都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分數(ejection refaction,EF)心臟指數(CI)、左室內壓最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒張末壓 (LVEDP)、右室舒張末壓 (RVEDP)和右房壓 (RAP)升高;

　　2)神經內分泌激活：交感神經系統、RAS、血管加壓素 (VP)↑，導致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動脈痙攣，醛固酮升高，

　　不僅加重血液動力學紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環;

　　3)心肌受損，心室重構：心肌受損，心肌負荷過重，使室壁應力增加，導致心室擴大，

　　心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細胞處于缺血和能量饑餓狀態，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負荷進一步加重并伴進行性纖維化，如此惡性循環，至不可逆心肌損害的終末階段。

　　根據患者臨床表現，可分為：

　　1)左心功能不全：主要表現為肺循環淤血和心排除量降低綜合征。

　　2)右心功能不全：主要表現為體循環過度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，產生體循環淤血綜合征。右心功能不全多繼發于左心功能不全。

　　3)全心功能不全：又稱雙側心功能不全，臨床上最常見。《實用內科治療學》P978

　　治療方法：

　　心功能不全的治療目的：糾正血流動力學異常，緩解癥狀;提高運動耐量，改善生活質量;防止心肌損害進一步加重，阻止、延緩或逆轉心肌或血管重構;延長患者壽命，降低病死率。

　　心功能不全治療原則：去除心功能不全發生發展的始動機制，預防和治療原發病;穩定心功能不全的適應或代償機制，避免發展到失代償階段;緩解心功能異常。

　　1)一般治療：消除病因和誘發因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。

　　2)手術和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補、冠脈搭橋、支架等。

　　3)心理治療：

　　4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。

　　公元前16世紀，在埃及草紙文中就記載海蔥利尿作用;

　　公元前4世紀希臘人發現海蔥 (地中海洋蔥)的提取物能促進利尿;此后近2000年歐洲人用洋地黃葉內服利尿;

　　公元1785年英國醫師 W.Withering 首次報道了洋地黃有利尿作用并間接提及洋地黃對心臟的作用，但并未將消除水腫與心臟作用聯系起來;

　　19世紀洋地黃曾被用于治療多種疾病，如發熱、炎癥等，19世紀最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀20年代發展為治療CHF的主要藥物;

　　我國東漢末年著名醫學家張仲景所著 《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療 “肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”這些癥狀都符合CHF病情。是祖國醫學最先認識并使用含強心苷的植物治療CHF的記載。20世紀50年代前是單獨用洋地黃類強心苷治療CHF時代。

　　治療CHF的藥物研究進展及分類：

　　20世紀50年代前：當時認為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨使用增加心肌收縮力的藥物 (強心苷類 地高辛等)，即心-心治療模式;

　　20世紀50年代后：認識到CHF 與水腫、體液調整障礙有關，提出了心-腎治療模式，即采用利尿藥 (利尿藥 噻嗪類)加強心藥不僅可以消除CHF 時的水腫，還發現由于減少了血容量，可以減輕心臟負荷，改善心功能，是治療CHF的重大進展;

　　20世紀70年代：了解到許多血液動力學參數與CHF的關系，提出了心-循環、心-血流動力學治療模式，推動臨床使用血管擴張藥 (硝普鈉等)、正肌血管擴張藥 (氨力農、米力農等)、β-受體激動藥 (多巴酚丁胺等)治療CHF;

　　20世紀80年代：ACEI 有阻止心臟重構，降低死亡率作用，同時認識到心臟重構是 CHF最重要的危險因素，它的發生與交感神經、腎素血管緊張素醛固酮系統等神經體液因素有關，提出了心-神經體液治療模式。采用了血管緊張素轉化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農等);

　　20世紀90年代：對心-神經體液治療模式有了進一步認識，將原來視為禁用的 β-受體阻斷藥 (卡維地洛等)用于治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來：基因工程與分子生物學的進展已滲入到心血管醫學研究中，CHF發病時也見基因表達異常，因此預測基因治療必將是新世紀治療CHF的新方向之一。

　　(一)強心苷類

　　強心苷是一類具有正性肌力作用的苷類化合物，分為兩級。植物中的是天然的一級苷，如毛花苷丙 (西地蘭)，我國含強心苷的植物資源豐富，8個科30余種植物分布在全國各地，如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過程中經水解得到的是二級苷，如地高辛、洋地黃苷、鈴蘭毒苷等。

　　[構效關系]

　　強心苷由糖和苷元結合而成。苷元是由一個甾核和一個不飽和內酯環結合而成，是藥物發揮正性肌力作用的基本結構。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長苷元的作用時間。糖的數量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強。各種強心苷的作用性質基本相同，只是化學結構上某些取代基團不同，故作用有強弱、快慢、久暫之分。作用強度與作用持續時間重要取決于經過醚橋與甾核 C3連接的1-4個分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強心苷作用強度減弱，持續時間縮短。強心苷與腎上腺皮質激素都有甾核，但它們的甾核結構各異。強心苷甾核上有三個重要取代基，即強心苷發揮正性肌力作用所必須的結構：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關，③C17必須是不飽和的內酯環，如為飽和內酯環或開環結構則失去正性肌力作用。

　　[藥理作用與機制]

　　1.對心臟的作用

　　①加強心肌收縮力 (正性肌力作用positive inotropic action)

　　強心苷對心臟有高度選擇性，對正常人心輸出量影響不大，因為藥物增強心肌收縮力的作用與收縮血管，增強外周阻力的作用相抵消。對CHF患者，能明顯加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全癥狀。(通過間接反射性作用，抑制了處于興奮狀態的交感神經活動，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。

　　心肌收縮過程由三方面因素決定：

　　①收縮蛋白及調節蛋白;

　　②物質代謝與能量供應;

　　③興奮-收縮偶聯的關鍵物質Ca2+。

　　加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現為Q-T間期縮短，舒張期相對延長，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強，心輸出血量增加，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。

　　②減慢心率 (負性頻率作用negative chronotropic action)

　　心功能不全時心率加快是因為心輸出量減少，交感神經活性增高，頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應。強心苷減慢心率是繼發于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強所產生的強有力的脈搏波動，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經，從而抑制竇房結使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經與結狀神經節，增加竇房結對Ach的反應性。ECG表現為P-P間期延長。

　　心率減慢對緩解心功能不全時的癥狀是有利的，因為心率減慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時由可因舒張期延長增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營養供應 (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。

　　③對心肌耗氧量的影響

　　決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時 ，往往因為心臟擴大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進一步加重了心肌耗氧量。強心苷可因使CHF的心肌收縮力加強而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強使射血時間縮短，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對心臟的負性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強心苷類藥物的正性肌力作用區別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點。這一特點對于心臟已經擴大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對于對正常人或心室容積未擴大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無益處。

　　④對心肌電生理特性的影響

　　強心苷對心肌電生理的影響是復雜的，它有直接對心肌細胞的作用，也有通過迷走神經的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。

　　強心苷在治療劑量下可通過增加迷走神經興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應期縮短。

　　迷走神經興奮還可減慢Ca2+ 內流，房室結除極減慢，因而房室傳導減慢。這是強心苷治療防撲、房顫的重要依據。

　　另外強心苷還可以通過抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細胞內 K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時出現室顫或室性心動過速的機制。

　　⑤對ECG的影響

　　治療劑量的強心苷最早引起ECG T波的變化，出現幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關;P-R間期延長反映傳導速度減慢;Q-T間期縮短，說明浦氏纖維和心室肌APD 時程縮短;P-P間期延長，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應用強心苷的依據，也是檢查藥物是否中毒的依據。

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